博科访谈会（三十八）：关于新冠疫苗的二三事

历史访谈：以下保留原稿中的研究经历与个人观点。

2020年，全球新冠疫情爆发，人类紧急进入疫情攻坚战。疫苗被寄予控制疫情的希望；原稿记载当时大约有250款新冠疫苗正在研发、近十款获批，这些是历史记述，并非当前数量，也不意味着疫苗单独就能终结传播。新冠疫苗的研发存在着哪些技术难点？关于新冠疫苗的接种又有哪些需要注意的地方呢？

本期，就让我们一起来聊一聊关于新冠疫苗的二三事！

新冠病毒

为什么这次新冠病毒如此严重，以至于出现几个案例就需要集体隔离，需要全民接种疫苗呢？

EM：新冠病毒SARS-CoV-2与引起2002至2003年SARS的病毒不同，但都属于冠状病毒，所以说从早期认识到这个病毒之后，像2002至2003年的SARS，还有2012年首次报告的MERS，人类对这种病毒的致死率都会有一些比较忌惮的地方，还有因为在前期一个新的病毒出现，很多东西都不了解，可能会采取有预防性的措施，比如隔离等等。刚出来病毒的时候也没有疫苗，整体的话以一种集体隔离交叉感染的方式来有效的抑制疫情。

现在需要隔离主要是因为出现了变种病毒，它们的传染性非常高，病毒载量也非常高，包括接种过疫苗的人中和抗体已经降低了，因为抗体的半衰是有一定的时间的，但不能把70多天当作所有人的固定半衰期。中和抗体降低了之后，即使你是正常的，也可能携带病毒，如果你身边的人没有接种的话，即使你没有症状，有中和抗体也不能保证不发病，但是你会传给其他的一些没有接种的或者中和抗体非常低的人，所以现在还是需要有国内的这种预防的措施。

阿桐木：在中国的话因为我们的人口非常多，这种病毒的传染性非常强，因为基于中国国情大家接触太紧密了，隔离的话还是蛮有必要的。

现在有哪些新冠疫苗技术呢？

EM：其实现在整体来说的话，疫苗主要分为，基于病毒的有灭活的、减活的、载体疫苗（vector vaccine），还有重组蛋白疫苗（recombinant protein vaccine）和加入疫苗佐剂的比如说现在已经上市的像乙肝疫苗，这种也是疫苗的一种方式。现在基于DNA或者RNA这种是一种比较新的技术。现在像BioNTech和Moderna用的就是这种技术，像国内的还有艾博生物等等的，也是采用的这种技术。

其实基本上所有疫苗的原理都大同小异，都是需要表达病毒表面上的特应性的抗原，一般来说像这种新冠病毒的话，它的刺突蛋白（spike）可作为抗原，通过不同的技术，比如说RNA疫苗就利用RNA表达出来蛋白。减活，灭活的话相当于病毒它表面还有抗原存在，然后重组蛋白疫苗直接提供制备的抗原蛋白；用载体递送编码spike的遗传信息是病毒载体疫苗的思路。正常的原理都差不多，可激发细胞和体液免疫，产生包括中和抗体在内的保护反应，并非所有平台都遵循固定的先后次序，就是这样的原理。

Eureka：中国在新冠疫情爆发的时候，其实一开始就确定了5条技术路线，这5条技术路线分别是灭活疫苗，腺病毒载体疫苗、核酸疫苗，重组蛋白疫苗，还有减毒流感病毒载体疫苗。

前面几种特别是灭活疫苗，咱们中国不光是研发的快，而且已开展大规模接种；“全民”不能理解为每个人都已完成接种。它的优点大家也比较熟悉，比较简单快速、安全性比较高，所以灭活疫苗是世界各国针对传统的突发性的急性疾病常采取的一种手段。

我们国家还有腺病毒载体疫苗，例如陈薇院士和康希诺生物股份公司联合研制的疫苗，就是这种疫苗。把腺病毒经过改造之后，用腺病毒作为一个壳，里面附载上新冠病毒的s蛋白基因，然后递送到人体内，安全性和有效性需要结合具体产品、研究人群和终点评估，不能单凭载体平台作统一高低判断。

核酸疫苗是目前世界上比较火的一个新概念，新的生物技术代表了未来的疫苗技术的发展方向，包括mRNA疫苗，还有DNA疫苗。当然mRNA疫苗是目前用的最广泛的，尤其是以美国和欧洲为代表的，像Moderna公司或者是BioNTech公司，他们都在用核酸疫苗，原理简单来说就是合成的时候不需要合成病毒蛋白质或者是利用病毒本身，而是把病毒的s蛋白的mRNA编码放到了疫苗的体内，然后再递增到人体内。它的缺点是之前没有成功的疫苗先例，但是很幸运的是人类第一次在世界上大规模的推广mRNA疫苗，就获得了非常大的成功。这可以说是mRNA疫苗的时也命也。当然还有另外一个缺点是它可能生产的技术门槛非常高，生产成本比较昂贵，冷链运输很困难，所以目前还没有办法普及到很多的发展中国家或者是不发达国家。

重组蛋白疫苗现在是我们国家正在关注的一条技术路线，它没有把病毒的遗传物质注入到人体内，它不以改变人体DNA为作用机制；mRNA新冠疫苗也不会改变人体DNA。简单地说，它只是把这个病毒的关键部分（s蛋白）教会给人体的免疫系统，从而让人类的免疫系统识别出病毒，这种方法可规模化生产，具体安全性和保护效果仍需临床证据。在我们国家重组蛋白疫苗已经开始了临床实验，相信很快就能和大家见面。

最后一个是减毒流感病毒载体路线，相当于一石二鸟，就是把新冠病毒的s蛋白的帽子通过减毒流感病毒载体递送，一个疫苗负载了两种抗原，一个是流感病毒，一个是新冠病毒，原稿将其形容为“一石二鸟”，但采用流感病毒作载体不自动证明同时预防流感与新冠；双重保护须有具体临床证据，这也是国外目前正在推广的一个疫苗路线。

为什么新冠疫苗的研发和获批速度如此迅速？

EM：可能是因为它是一个全球性的病毒，前期传染率那么高，死亡率那么高，就像是处在一种生死攸关的环节，疫情紧迫性使研发投入与评审加速，但紧急使用授权与孤儿药制度不是一回事；“没有药可医”并不自动使新疫苗的证据要求变得简单。

Eureka：对，因为考虑到新冠病毒的这样的一个燎原之势，不管是中国也好，或者是欧美也好，在审批疫苗和药物上基本上都是采取了紧急的使用授权，但紧急使用授权仍需评估质量、安全性、有效性与获益风险，不能理解为未经审查就“风险放行”。

阿桐木：其实我们现在是万事俱备，只欠东风， mRNA疫苗相对来说比较简单，就是两个东西，一个是mRNA，一个是载体，1995年的时候，已有脂质体纳米药物获批，所以研发相对来说是很成熟的，比如Moderna新冠疫苗用的是脂质纳米颗粒（LNP），不能直接与传统脂质体等同。所以对于载体这一块的话是有技术储备的，中心法则研究也很全面了，在把疫苗中编码的s蛋白基因的mRNA研发出来，整个过程相对来说是比较快的。同时生产流程也不是那么复杂，所以基于这些因素，它整个研发过程相对来说会比较短。

WHO设置的新冠疫苗的红线为什么是50%？

EM：不同疫苗的评价需明确产品、研究人群和临床终点。WHO在2020年的目标产品特征中在最低可接受目标中提出约50%的效力点估计，针对所选疾病、重症或传播等终点评价与对照相比的相对效果，不是只看中和抗体浓度，也不等于一半接种者一定受到保护。个体差异和统计不确定性同样需要考虑。

为什么打了疫苗还会感染病毒？

EM：这个可能有几个方面的因素。首先技术路线及多种个体因素会影响免疫反应，就是最后你中和抗体的水平，年龄、基础健康状况、既往感染和接种经历等都会影响免疫；不能一概说既往感染者的反应更弱。

第二个就是你接种之后的具体时间。抗体水平会随时间变化，部分研究可能观察到抗体下降，但原稿所说的70至80天不能当作所有人固定的抗体半衰期，更不能当作疫苗mRNA的半衰期。疫苗mRNA在发挥作用后会被细胞分解清除，抗体与免疫记忆是不同概念；不同人群的变化也很大。

比如说你携带或者接触到的病毒载量比较高，从他的呼吸道里面检测，比如说鼻腔或者咽喉，他是携带病毒阳性的，并不能单凭这个结果推断中和抗体浓度或是否存在有传染性的活病毒。他不一定有症状，但是他是病毒的一个携带者，所以即使你打过疫苗，但是不能百分之百确保你是没有传染性的。所以说这决定了为什么可能你打了两针的疫苗，你的核酸检测也可能是阳性，或者你可能出现再次发病，这些结果涉及免疫反应、病毒变异、暴露和检测等多种因素，不单由中和抗体浓度决定。

第二个就是你现在的病毒有没有变异，如果有变异的话，你之前中和抗体的水平对你的抗原效果就不是那么好了，可能主要就是这两方面。

新冠疫苗，你接种了吗？

一针剂、两针剂、三针剂疫苗，它们有什么本质上的不同呢？

EM：一针、两针或三针的方案取决于具体产品的临床数据、获批用法和目标人群，不能只看中和抗体水平。原稿回忆“一针98%以上”却没有注明产品与终点，不能推广为所有单针疫苗效果，也不能推出“针数越少越好”。早期剂量研究确实会权衡免疫反应与不良反应，但接种方案应依据获批证据和适用指南。

为什么打第三针，与病毒变异及免疫保护变化等有关。如果现在中和抗体下降或者中和抗体水平变低，你可能会成为病毒携带者，检测结果是阳性，即使体内有中和抗体，也仍可能发病，但是你的中和抗体水平又不能百分之百把你呼吸到的或者是肺部的病毒全都清除掉。所以说第三针还是为了提高你体内的中和抗体的水平，可能加强保护，但不能保证完全避免感染或传播；原文第三针讨论属于当时语境，不是今日通用针数建议。

交叉感染现在是一个主要的问题，如果你现在病毒载量非常高，你没有办法百分之百清除它，就会变成一个病毒携带者，你可能会交叉传染给其他的人，如果其他人是没有接种疫苗的，他又没有中和抗体那就麻烦了，他就直接感染了，所以说要提高全民的疫苗的接种水平，原稿提到的“80%以上”属于历史目标，不能当作各种变异株和社会环境都适用的固定群体免疫门槛。

疫苗混打问题

阿桐木：对于混打疫苗主要是时间的间隔，其实小孩子小时候也是隔一段时间去打一次疫苗，是不同种的，其实也可以认为是一种混打。我自己的话是我在中国是打过两针的灭活疫苗的，然后我到了加拿大，补打了一针辉瑞。我的疫苗护照上就跟别人不一样，我上面写着第一针灭活，第二针灭活，第三针辉瑞。

接种经历说明：儿童接种不同疾病的疫苗与同一疾病采用不同厂家或平台的接种方案不是同一个概念。以下保留个人当时的经历，不作为今日混合接种的操作指南。

其实当时工作人员说已经打过两针了，其实是不能打的，如果硬要打的话，自己要承担责任，他是认为疫苗可能会有一定的冲突的。可能因为mRNA疫苗还存在一些不确定性，大家对它的理解还没有那么深刻，这种混打的话可能有一定的风险，但这种风险是未知的。但是我觉得如果你时间间隔足够，你的中和抗体水平其实已经很低了，跟小孩打各种各样的疫苗一样，但这个个人类比不能保证混合接种安全有效，也不能仅凭间隔“差不多”自行安排；具体产品和方案需依据适用指南及专业评估。

纵观人类历史，疫苗的研发从来都要经历一段漫长而艰难的过程，新冠疫苗在此前研究基础和巨大投入下，约一年即取得早期授权，体现了迅速组织研发与评审的能力。因此，新冠疫苗的出世不仅为人类战胜新冠疫情带来了希望的曙光，也展现了人类在灾难面前的非凡智慧。希望未来可以有更多安全有效的新冠疫苗获批上市，也希望疫情可以早日结束！

分享人：EM、Eureka、阿桐木

文字编辑：饭团

语音编辑：蜜桃乌龙

采访：饭团、卡路里

录音：蜜桃乌龙

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