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诺奖人物科普篇(五):Macfarlane Burnet,破解“自我”的免疫密码!

历史编译稿回顾伯内特的获得性免疫耐受和克隆选择学说;保留Famous Scientists英文来源。

诺奖人物科普篇(五):Macfarlane Burnet,破解“自我”的免疫密码!主题插画

历史编译稿:本文保留原稿的科学人物叙事。英文资料来源为Famous Scientists;具名作者及译者未能从导出稿中核实,原发表日期待核实。

器官移植术后可能产生排斥反应。过敏反应和自身免疫反应则是另外两类涉及免疫识别与调节的现象,不能都视为移植后“自我识别出错”的同一种危机。

人体的免疫系统是如何正确区分出自身的细胞与入侵的细胞?

来自澳大利亚的免疫学家麦克法兰·伯内特(Macfarlane Burnet)对这个问题深深着迷,并试图破解这一门关于“自我”的神奇科学。

1960年,麦克法兰·伯内特因其提出的“获得性免疫耐受”理论而被授予诺贝尔生理学或医学奖。他的理论,正如灯塔一般,指引着免疫学前行!

图1:麦克法兰·伯内特
图1:麦克法兰·伯内特

天才少年的医学启蒙

弗兰克·麦克法兰·伯内特(Frank Macfarlane Burnet)于1899年9月3日出生在澳大利亚维多利亚州的小城市特拉拉尔贡(Traralgon),该城市位于墨尔本东南约100英里(160公里)处。

他的父亲弗兰克·伯内特(Frank Burnet)是一位银行经理,年轻时从苏格兰移居到澳大利亚。他的母亲是一位苏格兰学校教师的女儿。小弗兰克是他们七个孩子中的第二个,他的家人喜欢称呼他为麦克(Mac),一直都是如此。麦克从小就很害羞,也很孤独。

图2:澳大利亚特拉拉尔贡市
图2:澳大利亚特拉拉尔贡市

1909年,麦克的父亲由于银行工作调动带领全家向西转移了200多英里,搬到了乡村小镇特朗。10岁的麦克开始在特朗的小学上学。

他还发展了一个爱好,这个爱好成为了他一生的激情:甲虫收集。起初,他的新爱好受到了阻碍,因为他能找到的关于生物学的唯一信息是在50年前出版的《钱伯斯百科全书》中。他从中了解到自然选择的理论,而在该百科全书出版时,自然选择的理论还很新颖。

随着他对生物学兴趣的增长,父母为他订阅了双周刊《Harmsworth’s Natural History》,然后麦克把他的网撒得更广了,还从墨尔本邮购了有关甲虫和昆虫的书籍。

图3:《钱伯斯百科全书》
图3:《钱伯斯百科全书》

在小学的最后一年,麦克获得了著名私立学校吉隆学院的全额住宿奖学金。

1913年,13岁的麦克向东走了100英里,开始在吉隆学院寄宿。他已经喜欢上了特朗的户外生活,不太喜欢高中生活。而且他是一个热爱学术、热爱读书的奖学金生,与其他学生相处得并不融洽,因为这些学生过于富有、自信,他们的生活似乎都围绕着体育运动。

由于害怕被同学嘲笑,他秘密地投入了甲虫的研究。1916年,作为吉隆学院的优秀毕业生,麦克赢得了墨尔本大学奥蒙德学院的全额住宿奖学金,并决定学习医学。

图4:墨尔本大学
图4:墨尔本大学

专注研究的外科医生

1917年,第一次世界大战结束的前一年,伯内特被墨尔本大学录取。

1922年,22岁的伯内特顺利毕业,并获得了医学学士学位和外科学士学位。他希望成为一名医生:在手术室和急诊科受训时的工作让他感觉很满足,但医院主管认为他的个性更适合研究工作。

1923年,伯内特成为了墨尔本医院沃尔特和伊丽莎·霍尔研究所的高级住院病理学家。

图5:墨尔本医院
图5:墨尔本医院

1925年,伯内特离开了澳大利亚,前往英国伦敦的李斯特研究所担任助理馆长。这份工作让他可以支配大部分的时间用于自由研究,因此他决定研究微生物。研究所对他的能力印象深刻,授予他一笔奖学金,让他能够进一步追求自己的兴趣。

1928年,伦敦大学因其对噬菌体(侵袭细菌的病毒)的研究而授予他博士学位。

1928年,伯内特回到墨尔本,担任沃尔特和伊丽莎·霍尔研究所的助理主任。此后,除了在1932-1933年回到伦敦一年外,伯内特将剩余的职业生涯都留在了澳大利亚。1944年,他被任命为沃尔特和伊丽莎·霍尔研究所所长,同时被任命为墨尔本大学实验医学教授。

图6:一个典型的噬菌体
图6:一个典型的噬菌体

科学贡献:获得性免疫耐受理论

伯内特的科学发现和成就不胜枚举。在这里,我们只集中讨论他的两项贡献:获得性免疫耐受理论—他因此获得了诺贝尔奖;克隆选择理论—他认为这是他最重要的工作。

你的身体如何判断什么是自我,什么是非自我?这是一个令伯纳特着迷的问题。我们身体的免疫反应如何区分自己的细胞和入侵的细胞?

伯内特指出:正常情况下,我们的免疫系统通常不会对自身细胞发动有害的抗体反应。1949年,他与弗兰克•芬纳(Frank Fenner)教授在一篇论文中提出:如果将外来细胞引入胚胎,那么当胚胎发育成独立个体时,它将不会对在胚胎时遇到的外来细胞类型产生免疫反应,胚胎将对外来细胞产生耐受性。换句话说,一个人的免疫系统可以被人为干预成容忍它通常会拒绝和攻击的细胞。

图7:人体的免疫系统
图7:人体的免疫系统

1956年,伦敦大学学院的彼得·梅达瓦(Peter Medawar)领导的一个研究小组用老鼠实验证实了伯内特的理论。

通常情况下,从一只小鼠向另一只小鼠进行皮肤移植会失败,因为被移植皮肤小鼠的免疫系统会拒绝新皮肤。然而,如果一只小鼠在其胚胎阶段就接触到了另一只小鼠的细胞,那么成年后,它就能成功接受来自那只小鼠的皮肤移植。换句话说,外来细胞有可能被视为 "自我"。

所以只要在正确的时间将另一只小鼠的细胞引入胚胎,当胚胎成年时,它将继续容忍来自另一只小鼠的细胞。

身体可以获得对外来细胞的耐受,这一事实推动了减少人类器官移植免疫反应方面的进展,使器官移植可以在不排斥被移植器官的情况下进行。

伯内特和梅达瓦因该发现共同获得了1960年诺贝尔生理学或医学奖。

图8:小鼠实验对比图片
图8:小鼠实验对比图片

科学贡献:克隆选择学说

淋巴细胞是白细胞的一种,能通过抗原受体应对外来细胞或其他抗原。抗原可包括外来细胞的分子成分,不等同于“入侵细胞”。原稿以每个淋巴细胞表面约有100000个受体作简化说明。

伯内特提出:淋巴细胞上的抗原受体对淋巴细胞具有特异性。如果一个淋巴细胞遇到被其受体设定为需要对抗的抗原,那么这个淋巴细胞就会被触发自我克隆,对特定的入侵细胞产生大规模的免疫反应。

伯内特解释说,当我们接触到一种疾病后,身体就会对该疾病有一种免疫记忆,是因为这两种类型淋巴细胞的存在:

·一种是立即对抗感染的淋巴细胞。

·另一种则是会长期存在,产生免疫的淋巴细胞。

图9:T淋巴细胞
图9:T淋巴细胞

伯内特还提出:一些受体与抗原非常精确的匹配,而其他受体则不那么精确,以确保对几乎任何入侵的病原体都有某种免疫反应。

伯内特的克隆选择理论是分子免疫学的基础。

他的理论推动了当今一些基于单克隆抗体的重要药物治疗的发展—这些抗体是由免疫细胞制造的,来自同一个母细胞的克隆。如今我们已经可以制造出几乎可以特异性地与任何物质结合的单克隆抗体。

图10:淋巴细胞应对入侵者示意图
图10:淋巴细胞应对入侵者示意图

成就卓越的非凡一生

除了上述两个最大的发现之外,伯内特还:

·发现了Q热和鹦鹉热的病因;

·描述了流感毒株的重组情况;

·描述了疱疹病毒的流行病学;

·证明了(通过给自己注射病毒)多发粘液瘤病毒不会攻击人类;

·改进了在鸡蛋中培养病毒的方法:他的方法是现在使用方法的基础。

"伯内特是一个沉思的、孤独的天才。他的大多数论文都是单人作品,使用简单、优雅的技术,实验经常是他自己设计的,只需要一个巴斯德吸管、一个试管、一个可育的鸡蛋和一个显微镜。"—Gustav Nossal

图11:专注研究工作的麦克法兰·伯内特
图11:专注研究工作的麦克法兰·伯内特

1951年,伯内特被授予爵士称号,成为弗兰克·麦克法兰·伯内特爵士。

虽然他在1966年(66岁)时正式退休,但仍作为荣誉教授留在墨尔本大学,在秘书的帮助下继续工作。在1966-1977年期间,他写了13本书。

1985年8月31日,麦克法兰·伯内特因直肠癌在他儿子位于费尔港的家中去世,享年85岁。澳大利亚政府在墨尔本的教堂为他举办了国葬仪式。他被埋葬在维多利亚州的塔山公墓,靠近一个野生动物保护区。

图12:麦克法兰·伯内特爵士
图12:麦克法兰·伯内特爵士

他是一位高产的科学家,一生发表了400多篇原创研究论文、10本病毒学方面的书、11本免疫学方面的书,一本自传,还有几本关于衰老和遗传学等主题的书。

他也是一位孤独的天才,大多数论文与实验设计都由自己独立完成,使用优雅的技术和最简单的实验工具。

向伟大的弗兰克·麦克法兰·伯内特爵士致敬!

原文链接:

https://www.famousscientists.org/macfarlane-burnet/

资料来源:《Famous Scientists》

本文素材部分来源网络,如有侵权请联系删除。

编辑说明

编辑说明:原稿把器官移植排斥、过敏和自身免疫合并描述,本次区分其概念,并将正常自身耐受表述作必要限定。1917年是第一次世界大战结束的前一年,原中文误写成战争爆发前两年。获得性耐受的最初实验证据于1953年发表,1956年研究作了更详尽描述,原稿1956年段落保留为后续研究叙事。自我注射等经历仅为历史记录。

补充参考资料

1953年获得性免疫耐受原始研究

WEHI与免疫学史

来源与编辑记录

根据博士科普公众号完整历史文章导出恢复。

校订说明:编辑说明:原稿把器官移植排斥、过敏和自身免疫合并描述,本次区分其概念,并将正常自身耐受表述作必要限定。1917年是第一次世界大战结束的前一年,原中文误写成战争爆发前两年。获得性耐受的最初实验证据于1953年发表,1956年研究作了更详尽描述,原稿1956年段落保留为后续研究叙事。自我注射等经历仅为历史记录。

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