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诺奖人物科普篇(十七):Barbara McClintock,为“跳跃基因”奋斗的孤勇者!

历史编译稿介绍麦克林托克在染色体、玉米遗传与转座因子研究中的经历。英文资料来自Famous Scientists,个人译者未署名。

诺奖人物科普篇(十七):Barbara McClintock,为“跳跃基因”奋斗的孤勇者!主题插画

历史编译稿:本文保留原稿的科学人物叙事。英文资料来源为Famous Scientists;具名作者及译者未能从导出稿中核实,原发表日期待核实。

一名女性科学家怎么可能做出颠覆传统遗传学理论的研究呢?

1944年,纽约冷泉港实验室,美国遗传学家芭芭拉·麦克林托克(Barbara McClintock)开启了一项著名研究:玉米籽粒的颜色变化与9号染色体上的基因是否有关?

经过一系列杂交以及细胞遗传学实验,1950年,芭芭拉·麦克林托克得出结论:在9号染色体上的色素合成基因附近,存在一个可以“自由跳跃”的解离因子(Ds),它能够影响色素合成基因的表达,从而调控玉米籽粒的颜色变化。

基因能够在染色体上自由移动(转座)?这是一个与传统遗传学理论背道而驰的新观点,几乎所有的遗传学家都对此提出了质疑。

孤军奋战的芭芭拉·麦克林托克却不改初衷,坚持继续这项不为所有人看好的研究。星光不负赶路人,1983年,卡罗琳斯卡医学院诺贝尔大会终于把该年度的诺贝尔生理学或医学奖授予了这位81岁高龄的的女科学家。

图1:芭芭拉·麦克林托克
图1:芭芭拉·麦克林托克

解码植物遗传学的奥秘

芭芭拉·麦克林托克(Barbara McClintock)于1902年6月16日出生在美国康涅狄格州的哈特福德市。她的父亲Thomas Henry McClintock是一名家庭医生,母亲Sara Handy来自波士顿的一个上层家庭,是一名家庭主妇、诗人和艺术家。

1908年,他们全家搬到了纽约的布鲁克林。在布鲁克林的高中就读时,老师们认为芭芭拉非常聪明,将来也许可以成为一名大学教授。但芭芭拉的母亲对此感到不愉快,她拒绝让芭芭拉上大学,认为这将使女儿成为一个嫁不出去的怪人。

最终,在1919年9月,芭芭拉的父亲说服了她的母亲,同意17岁的芭芭拉前往纽约州伊萨卡的康奈尔大学就读。离开家对芭芭拉来说是一种解放,她变得更加快乐和放松。她不再独处,而是尝试与同学交流,加入了一个爵士乐队,并被选为女子新生班的主席。

图2:康奈尔大学
图2:康奈尔大学

1921年,芭芭拉·麦克林托克接触到了人生中的第一门遗传学课程。她在这一领域的能力很快引起了老师克劳德·哈奇森(Claude Hutchison)的注意,他建议芭芭拉直接跳级就读研究生课程。芭芭拉对此很高兴,同时对植物遗传学越来越着迷。1923年获得农业学士学位后,出于对植物学的热爱,芭芭拉决定继续攻读研究生课程。

1925年,麦克林托克被授予康奈尔大学植物学硕士学位,1927年,被授予康奈尔大学植物学博士学位。获得博士学位后,康奈尔大学任命麦克林托克为植物学专业的讲师。

麦克林托克的主要研究方向是植物细胞遗传学—利用显微镜在细胞水平上研究植物遗传学(特别是研究染色体)。

图3:植物学
图3:植物学

解码染色体交叉的奥秘

除了完成自己的研究工作和教学任务外,麦克林托克还会为研究生克雷顿(Harriet B. Creighton)提供指导。麦克林托克和克雷顿一直致力于研究染色体行为,她们合作证明了染色体交叉理论的正确性。

参与有性繁殖的细胞(例如动物的精子和卵子),在减数第一次分裂的前期会发生染色体交叉现象。

卵子和精子与正常细胞不同,它们包含的染色体数目是正常细胞中染色体数目的一半。就人类而言,一个正常细胞中有46条染色体,而性细胞中只有23条染色体。

卵子和精子在合成受精卵时,各提供23条染色体,合成一个具有46条染色体的新细胞(受精卵)。这个新细胞会成长为一个新的个体,新个体拥有的染色体一半来自母亲,一半来自父亲。

图4:染色体
图4:染色体

麦克林托克和克雷顿发现:在性细胞形成之前,自然界就会对遗传物质进行洗牌,发生染色体变异。

想象一下,这是爸爸身体里的一个特殊细胞,它的作用是形成精子细胞。这个细胞有46条染色体,其中一半是从父亲那里继承的(父系染色体),一半是从母亲那里继承的(母系染色体)。

图5:一条父系染色体
图5:一条父系染色体

每条父系染色体都会与一条母系染色体配对。

图6:互相配对的两条染色体
图6:互相配对的两条染色体

为了生成新细胞,每条染色体都会进行自我复制,所以现在一条染色体上含有两组DNA。

图7:DNA复制后形成的X型父系染色体
图7:DNA复制后形成的X型父系染色体

自我复制后的父系染色体继续与母系染色体配对。

图8:X型父系染色体与母系染色体配对
图8:X型父系染色体与母系染色体配对

麦克林托克和克雷顿认为:配对时,它们会排成一行,然后发生染色体交叉现象。

图9:排成一行并交叉的两条染色体
图9:排成一行并交叉的两条染色体

这时,两条染色体会进行部分遗传物质(我们现在已经知道它们是DNA)的互换以产生新的染色体。在下面的图片中,我们可以看到新的染色体具有与原染色体不一样的遗传编码。

图10:交换遗传物质后的新染色体
图10:交换遗传物质后的新染色体

因此,在精子与卵子相遇前,遗传变异就已经发生了。

此后,两条新的染色体分成两半,产生了四个精子细胞。四个精子细胞携带的遗传物质都是不一样的。

图11:四个精子细胞
图11:四个精子细胞

人类的每个精子细胞中都包含23条不同的染色体,准备与卵细胞中的23条染色体配对,孕育一个新的生命体。

染色体交叉理论是由托马斯·摩根(Thomas Morgan)在20年前提出的,用来解释生殖过程中父母如何把遗传物质传递给子女。麦克林托克和克雷顿的发现证明了该理论的正确性。

图12:遗传基因继承理论
图12:遗传基因继承理论

细胞遗传学领域的新开拓

1936年,34岁的麦克林托克成为密苏里大学的助理教授,她在那里工作至1941年。

在1931年和1932年的夏天,麦克林托克曾前往密苏里州,学会了如何使用X射线人工诱导细胞发生基因突变。

1936年,在密苏里大学就职的麦克林托克,通过X射线技术发现大规模基因突变的产生原因可能是:染色体断裂-融合-链接循环。麦克林托克认为,正是这种BFB循环导致了染色体的不稳定。

1941年初,38岁的麦克林托克成为纽约哥伦比亚大学的一名客座教授。

1942年,麦克林托克加入了长岛的冷泉港实验室。她对自己的新工作非常满意,这里不再有繁重的教学任务,而是可以自由地做任何自己喜欢的研究。她在冷泉港实验室度过了自己的整个职业生涯。

1944年,麦克林托克成为了历史上第三个入选美国国家科学院的女性科学家。

图13:美国冷泉港实验室
图13:美国冷泉港实验室

1944年,麦克林托克开始研究玉米上的色斑与它们的染色体外观之间的关系。

将玉米的亲子代染色体进行比较后,麦克林托克发现:玉米的子代染色体像是亲代染色体的重组版本。亲代染色体的一部分基因像是被剪掉了,然后转移到了新的位置。麦克林托克认为正是染色体上的解离因子(Ds)和激活因子(Ac)在调控染色体中基因的插入、敲除和移动。

传统的遗传学理论认为基因在染色体上的位置是固定的,而麦克林托克的发现却推翻了这个观点。

1948年,麦克林托克发现解离因子(Ds)和激活因子(Ac)可以转座(跳到染色体的不同位置)。因此,它们也被称为“转座因子”。

图14:彩色玉米
图14:彩色玉米

为转座因子孤军奋战

麦克林托克提出了一个基因控制理论:解离因子(Ds)和激活因子(Ac)是基因的实际控制者。它们控制着一条染色体上的不同基因—抑制或修改它们的行为表达。这就解释了为什么一个单独的生命体,例如一个人,体内却存在着各种不同的细胞。尽管每个细胞都拥有相同的遗传密码,但基因控制者在特定情况下发出的特定指令使它们变得截然不同。

在麦克林托克看来,基因不能被认为是由父母传递给后代的不可改变的指令。它们可以对环境中的特定情况作出反应。“转座因子”可以在染色体内移动,开启或关闭身体特征。

麦克林托克一直在深入推进这项研究,却直到1950年才开始发表相关论文。

因为在一个坚信基因非常稳定、每次只能发生一点点改变的科学世界里,麦克林托克的发现是如此的与众不同,以至于她担心人们会此产生质疑。

图15:染色体上的基因密码
图15:染色体上的基因密码

1951年,麦克林托克在冷泉港实验室的年度研讨会上向来自美国各大学的科学家们分享了自己的研究,并着重介绍了基因控制理论。但是大家的反应令她感到沮丧,参会的科学家们无法认同她的观点。

虽然以前的研究工作为她赢得了很多赞誉,但麦克林托克认为关于“转座因子”的研究是她迄今为止最重要的工作,然而似乎没有人注意到这一点。她感到自己被忽视了,变得很沮丧。她不再发表关于这个领域的研究报告。

麦克林托克的沮丧遭遇与1948年理查德·费曼(Richard Feynman)在波科诺会议上首次公布“费曼图”却得不到回应的失落窘境非常相似。

但费曼遇到了弗里曼·戴森(Freeman Dyson),这位年轻的数学物理学家拯救了他。戴森把费曼的研究用其他物理学家可以理解的术语翻译了出来。不幸的是,在细胞遗传学领域,芭芭拉·麦克林托克没有遇到弗里曼·戴森这样的白衣骑士。

图16:弗里曼·戴森
图16:弗里曼·戴森

1960年,弗朗索瓦·雅各布(Francois Jacob)和雅克·莫诺(Jacques Monod)开始发表论文描述他们在细菌中发现的基因调控机制。麦克林托克意识到他们的研究与自己的理论有相似之处,于是在1961年发表了一篇论文作为回应:《玉米和细菌基因控制体系的比较》。

慢慢地,麦克林托克的“转座因子”理论和基因控制理论开始得到科学界的承认。

20世纪70年代初,分子生物学家在细菌和病毒中发现了类似的“转座因子”。他们开始意识到“转座”对于免疫学和癌症研究的重要性。科学家们还看到了“转座因子”在基因工程领域的重要性—它可以操纵基因使其按照科学家们期望的方式发挥作用。

现在,我们已经知道人类基因组的50%是由转座相关序列构成的!

1971年5月,麦克林托克获得了由理查德·尼克松(Richard Nixon)总统颁发的美国国家科学奖章,随后又有大量的奖项和荣誉向她涌来。1983年,芭芭拉·麦克林托克因为提出“转座因子”理论而被授予该年度的诺贝尔生理学或医学奖。

这时她已经81岁了!

图17:诺奖得主芭芭拉·麦克林托克
图17:诺奖得主芭芭拉·麦克林托克

1944年,芭芭拉·麦克林托克当选美国国家科学院院士,那时候没有人能想到,这位遗传学界的杰出女科学家,会踏上这样一条崎岖孤独的科学之路。

坚持“转座因子”研究的芭芭拉·麦克林托克,被视为遗传学界的另类与异端,她的研究结论与传统遗传学背道而驰,无数人向她投去怀疑与惊异的目光。

孤军奋战,不改初衷,终身未婚,全身心奉献于科学研究的芭芭拉·麦克林托克,终于在81岁时,收获了这份姗姗来迟的荣誉!

致敬!遗传学史上熠熠生辉的明珠,芭芭拉·麦克林托克!

原文链接:

https://www.famousscientists.org/barbara-mcclintock/

资料来源:《Famous Scientists》

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编辑说明

编辑说明:1983年诺贝尔生理学或医学奖的决定机构为卡罗琳斯卡医学院诺贝尔大会,原稿“瑞典皇家科学院”已更正。有关女性科学家的开篇反问和孤军奋战的表述属于原稿历史叙事,不作为对女性科研能力的评价。

补充参考资料

Nobel:1983年医学奖公告存档

Nobel:Barbara McClintock获奖事实

来源与编辑记录

根据博士科普公众号完整历史文章导出恢复。

校订说明:编辑说明:1983年诺贝尔生理学或医学奖的决定机构为卡罗琳斯卡医学院诺贝尔大会,原稿“瑞典皇家科学院”已更正。有关女性科学家的开篇反问和孤军奋战的表述属于原稿历史叙事,不作为对女性科研能力的评价。

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